ESTIMACIÓN DE RIESGO EN LOS PACIENTES CON COLANGITIS ESCLEROSANTE PRIMARIA

 

 

 

La fibrosis avanzada (F3-F4) y las manifestaciones de hipertensión portal pueden desarrollarse y son una fuente importante de morbilidad y mortalidad. Además, la CEP es una condición premaligna y se asocia con un mayor riesgo de neoplasias en el colon y recto, además en las vías biliares, que pueden surgir independientemente de presencia de fibrosis avanzada.

Hasta la fecha, se carece de un tratamiento médico eficaz para la CEP. Las razones de esto son multifactoriales. Esto se atribuye en parte a la rareza de la enfermedad, a que es heterogénea y que tiene una baja tasa de eventos  difíciles de predecir. Todo esto, a su vez, dificulta los ensayos clínicos. Para abordar este tema se ha utilizado a la Fosfatasa Alcalina (FA). Se considera que cuando los valores superan 1.5 veces la normalidad el pron{ostico es m{as adverso. Sin embargo, varios estudios han demostrado que pacientes con FA arriba de 1.5X, el 62% de la población en un estudio con 9 años de seguimiento, no experimentaron complicaciones relevantes. Por otro lado, algunos individuos pueden presentar enfermedad hepática avanzada, con valores normales de FA. Por ello, se necesitan biomarcadores mejorados para estratificar el riesgo de los pacientes en los ensayos clínicos y servir como criterios de valoración.

La calculadora de riesgo de de CEP, de la Clínica Mayo, que utiliza la edad del paciente, bilirrubina, albúmina, aspartato aminotransferasa y antecedentes de hemorragia por varices, se desarrolló para predecir la mortalidad a corto plazo. Sin embargo, no ha sido validado para predecir resultados a largo plazo u otros eventos clínicamente relevantes. Las técnicas de elastografía parecen ser prometedoras para predecir eventos clínicamente relevantes, y se están realizando estudios de validación prospectiva. Sin embargo, en el fondo, todos estas variables de pronóstico tienen sus propias limitaciones y fueron examinadas usando métodos estadísticos tradicionales.

Por otro lado, las técnicas de aprendizaje automático, en máquinas (o equipo de computo) que aprenden, como las máquinas de aumento de gradiente (en inglés abreviado como GBM), que tienen varias ventajas sobre el modelo tradicional y se están examinando cada vez más para aplicaciones médicas. Ésta es una aplicación de inteligencia artificial y es un método que puede examinar conjuntos de datos grandes y complejos para generar modelos predictivos.

Hasta la fecha, la técnica de aprendizaje automático, por máquinas que aprenden, no se ha aplicado en estudios de desenlace de enfermedad hepática colestásica. En consecuencia, el Dr Eaton de la Clínica Mayo de Rochester y colaboradores realizaron un gran estudio internacional de pacientes con CEP para crear y validar una puntuación de riesgo de CEP y comparar su rendimiento con los sistemas de pronóstico existentes utilizando una técnica de aprendizaje automático.

Objetivo: Validar un modelo de predicción de riesgo en pacientes con CEP y comparar su desempeño con los marcadores habituales existentes.

Métodos:
Se evaluaron 1057 pacientes con cambios característicos en los conductos biliares mayores de la enfermedad en una colangiografía diagnóstica. En aquellos con sospecha de CEP de pequeños conductos, se realizó adicionalmente una biopsia con el fín de confirmar la sospecha y diferencialo de una hepatitis autoinmune. El modelo se realizó utilizando 727 sujetos de una cohorte multicéntrica de América del Norte y se validó en una cohorte multicéntrica internacional (n = 330). Para crear el modelo se utilizó el método de aumento de gradiente, una técnica de aprendizaje  para máquinas (o equipo de computo). El criterio de valoración fue la descompensación hepática definida como cualquiera de los siguientos eventos: ascitis, hemorragia por varices o encefalopatía. Se excluyeron sujetos con CEP avanzada, con puntajes de MELD arriba de 14 o con colangiocarcinoma al inicio del estudio. La herramienta de estimación del riesgo de CEP (PREsTo) consta de nueve variables: bilirrubina, albúmina, fosfatasa alcalina sérica multiplicada por el límite superior de normalidad, plaquetas, aspartato aminotransferasa, hemoglobina, sodio, edad del paciente y número de años desde que se diagnosticó la CEP. Se crearon 2 grupos o cohortes de pacientes, uno llamado grupo de derivación (n=727) y otro llamado grupo de validación (n=330). 

El grupo de derivación incluyó a pacientes con CEP atendidos en la Clínica Mayo de Rochester, Florida o Arizona que se inscribieron en el grupo de estudio titulado PROGRESS. Inicialmente se evaluaron a 727 y se excluyeron a 210. El grupo final fue de 509 participantes. 

El grupo de validación internacional consistió en: (1) pacientes norteamericanos con CEP que no participaron en el estudio PROGRESS; (2) un grupo seleccionado al azar de pacientes diagnosticados con CEP y atendidos en la sede Rochester de la Clínica Mayo que no estaban inscritos en PROGRESS; y (3) pacientes con CEP atendidos en el Hospital Universitario de Oslo llamado Rikshospitalet (n=164). El grupo original fue de 330, del cual se excluyeron a 52 sujetos. El grupo final fue de 278 participantes.

En todos los pacientes se establecieron valores basales, con fecha de inicio de la enfermedad, como aquella en que se disponía por primera vez estudios, a partir del diagnóstico de CEP. En todos los pacientes se tomaron los estudios clínicos, bioquímicos, de ultrasonido, elastografía y endoscopía que forman parte del estándar diagnóstico de la enfermedad. Las variables de interés para descompensación fue la aparición de hemorragia variceal, ascitis y/o encefalopatía hepática. Los datos fueron incluídos en el modelo de inteligencia articial PREsTo con el fin de evaluar predicción de riesgo de descompensación a 5 años. Se utilizó en específico la GBM, una técnica de las máquinas que aprenden, para crear el modelo de predicción. Se utilizó un sofware llamado R environment que permite utilizar la información para construir múltiples arboles de decisiones. El modelo permite evaluar hasta 2500 escenarios diferentes. Esto perfmite extraer las variables con mayor valor predictivo. Cada arbol de decisión tiene un valor predictivo pequeño, pero cuando se suman varios o múltiples de ellos, el valor predictivo se incrementa. El poder de descriminación de bajo a alto riesgo fue calculado con la llamada estadística C de Harrell, con intervalor de confianza del 95%. La calibración, considera como la abilidad para predecir con exactitud el nivel de riesgo absoluto fue evaluada conparado valores esperados y valores esperados en sujetos con predicción de riesgo bajo, medio o alto. En base a las fórmulas utilizada, la tasa basal de riesgo a 5 años, libre de eventos, se calculó en 0.3836. 

Resultados:
Los hallazgos más relevantes se describen a continuación:

• De los 1057 sujetos evaluados, 707 pértenecían a la cohorte de derivación y 330 la valiadación.
• Al final se incluyeron a 507 y 278 sujetos, respectivamente, para un total de 787 participantes.
• La mediana de seguimineto para la cohorte de derivación fue de 6.09 años (2.82 a 13.1 años).
• La mediana de seguimiento para la cohorte de validación fue de 4.21 años (2.31 a 8.35 años).
• El evento de DESCOMPENSACIÓN ocurrió en 37 sujetos (7.29%) en la cohorte de derivación y en 21 sujetos (7.55) de la cohorte de validación.
• Se detectó Colangiocarcinoma en 30 sujetos (3.8%), 23 en cohorte de derivación y 7 en cohorte de validación.
• Se realizó trasplante hepático en 51 pacientes (19 y 323, respectivamente).

Se investigaron 19 covariables de modelos potenciales y 2500 árboles de decisiones secuenciales, para predecir la probabilidad de descompensación a 5 años. Se obtuvieron los siguientes parámetros de relevancia:

• El puntaje medio del modelo PREsTo fue de 4.45% (3.06-9.68) en la cohorte de derivación.
• El puntaje medio en la cohorte de validación fue de 5.1% (3.5-9.8).
• El modelo PREsTo predice con precisión la descompensación hepática y se desempeñó bien en comparación con la puntuación del Modelo para la enfermedad hepática en etapa terminal (MELD) (estadística C , 0,72; IC del 95%, 0,57-0,84), puntuación de riesgo de CEP de Mayo (estadística C, 0,85; IC del 95%, 0,77-0,92) y SAP <1,5 × LSN (estadística C, 0,65; IC del 95%, 0,55 -0,73).
• PREsTo siguió siendo exacto entre los individuos con una bilirrubina <2,0 mg / dL (estadística C, 0,90; IC del 95%, 0,82-0,96) y cuando la puntuación se volvió a aplicar en un curso posterior de la enfermedad (estadística C, 0,82; IC del 95%, 0,64-0,95).
• Se detectó un afuerte correación entre el puntaje de PREsTo y la rigidez hepática por resonancia magnética (r=0.68).
• El modelo fue capaz de predecir correctamente 9 de cada 10 eventos de descompensación.

De acuerdo a este modelo y utilizando una calduladora en línea (https://rtools.mayo.edu/PRESTO_calculator/) el modelo PREsTo predeciría una probabilidad a 5 años de descompensación del 19% en un hombre de 41 años, con CEP diagnosticada hace 2 años y con los siguientes laboratorios: bilirrubina total de 1.0 mg/dL; fosfatasa alcalina de 150 u/L (valor límite de normal en 115); albúkina de 3.0 mg, TGO o AST de 69 U/L; plaquetas de 204 x 10⁹/L, sodio de 134 mmol/L y hemoglobina de 14 g/dL. 

Conclusión:

PREsTo predice con precisión la descompensación hepática en la CEP y supera el rendimiento entre otros sistemas de puntuación de pronóstico no invasivos ampliamente disponibles.

Comentarios:

Utilizando técnicas de última generación, se examinó un gran estudio internacional para crear y validar de forma independiente un modelo (PREsTo) que predice el riesgo de descompensación hepática a 5 años entre las personas con CEP. Este modelo utiliza datos clínicos fácilmente disponibles, no es invasivo, es económico y tiene un rendimiento excelente en comparación con los sistemas de pronóstico existentes. PREsTo continuó siendo altamente predictivo cuando se aplicó en un punto posterior del curso de la enfermedad y entre varios subgrupos de CEP que se encuentran comúnmente en la práctica clínica. Además, el modelo predijo con precisión los resultados a 10 años.

Los autores de este estudio comentan que se necesitarán estudios futuros. De hecho, puede ser eficaz tener una combinación de variables (bioquímicas, radiográficas y genómicas) en un sistema de puntuación de pronóstico más amplio, lo que puede mitigar la naturaleza heterogénea de la CEP y las fluctuaciones individuales en las pruebas de laboratorio a lo largo del tiempo.

También debe tenerse en cuenta que este modelo fue creado y validado entre individuos que no tenían marcadores de CEP avanzado al inicio del estudio. Por tanto, no se sabe cómo PREsTo funcionaría en la práctica clínica si se aplicara a una población diferente de CEP con enfermedad más avanzada. Sin embargo, el objetivo era crear un modelo que pudiera ser directamente aplicable para su uso en ensayos clínicos en los que se excluye a los sujetos con CEP avanzada.

El Dr. Jorge Luis Poo, Hepatólogo Clínico, comenta que este es el primer estudio que utiliza a la Inteligencia Artifical, a través de la metodología "maquinas que aprenden" para problemas reales, de pacientes reales. Los autores aclaran que ellos consideran que este método puede ser utilizado en "ensayos clínicos con enfoque terapéutico" para medir eficacia o beneficios de una nueva terapia, lo cual suena congruente con el rigor científico. Sin embargo, el reto grande es aplicarlo a los escenarios de la práctica clínica cotidiana. Yo usé la calculadora de riesgo, en línea, en un paciente de mi consulta, hombre de 59 años, con 7 años de evolución de la enfermedad y con parámetros bioquímicos bastaante estables (clase funcional A de Child-Pugh). Sin embargo, la predicción de descompensación sale en 10.2% a 5 años. Esta información, aunque solo es predictiva, sin duda es de gran valor para mi cómo médico especialista, para implementar a tiempo acciones preventivas y correctivas de la descompensación. Además, para mi paciente de la vida real, seguramente le resultará útil este dato, para aplicarlo a su vida como lo considere más apropiado.

Es maravilloso este nuevo mundo. Sin duda lo será más en los años por venir. 

Referencias:

1. Eaton JE, Vesterhus M, McCauley BM, et al. Primary Sclerosing Cholangitis Risk Estimate Tool (PREsTo) Predicts Outcomes of the Disease: A Derivation and Validation Study Using Machine Learning. Hepatology. 2020;71(1):214-224.

Artículo de Divulgación revisado y adaptado por el Dr. Jorge Luis Poo, Hepatólogo Clínico, miembro del Comité Editorial de tu portal AMHIGO y fundador del Grupo Mexicano para el Estudio de las Enfermedades Hepáticas